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神经退行性疾病小胶质预备跑

发布时间:2019-03-27 19:25:32

3月15日,

神经退行性疾病小胶质预备跑

国际评论杂志Nature Reviews Microbiology刊登了一篇评论文章“小胶质预备,跑……”(Neurodegenerative disorders: Microglia get ready, set……),文章中,评论者针对小胶质启动与补体系统调节失常的相关性进行了精彩的评论。

许多研究表明,小胶质启动加剧了几种神经退行性疾病的进程,例如阿尔茨海默氏症和朊病毒疾病。然而在启动过程的开始背后的分子路径依然没有得到很好的了解,但是一项新的研究显示,补体系统的调节失常很可能与此有关。

补体调节蛋白CRRY是啮齿动物中的“替代路径”的一种重要调节因子,并且在小胶质中被很高水平的表达。为了验证这种蛋白质是否与小胶质启动有关,作者培育出敲掉Crry的小鼠,导致这些小鼠展现出慢性补体激活。这些小鼠是健康的,但组织学分析显示,与野生型的对照组相比,Crry–/–小鼠的大脑和脊髓中的待发小胶质提高了水平。

与未待发的小胶质相比,待发小胶质对免疫的挑战更为敏感。与对照组相比,脂多糖(LPS,激活了固有的免疫系统)的全身给药导致了炎症前提细胞因子白介素-1β的表达在Crry–/–小鼠的脊髓中的大幅增加。这种炎症细胞因子表达的增加暗示着从待发到激活的小胶质——能够导致CNS损伤——的一种转换。这些发现表明,通过触发待发小胶质状态,不受控制的补体激活可能涉及到神经退行性疾病进程的加速。

小胶质在形态上与先前在多发性硬化症患者的CNS组织中证明的待发小胶质相一致,因此作者推断,这种疾病可能起因于替代路径失调。他们证明,待发小胶质——对于补体C3片段是阳性的——存在于多发性硬化症患者大脑和脊髓中的周围皮损区,随后他们研究了是否补体调节的小胶质启动在Crry –/–小鼠中通过引发实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)从而致使CNS对神经退行性疾病更为敏感。与野生型小鼠相比,事实上,CRRY的缺乏导致了疾病进程的加速。重要的是,使用补体抑制剂可溶性补体受体1(sCR1)在EAE诱导之前进行预处理导致了待发小胶质在CNS中的一种实质性的匮乏,并且显著削减了疾病在这些小鼠中的进程。

总的来说,这些发现表明,受补体驱动的小胶质启动降低了EAE的门槛,并且加速了它的进程。补体路径的药理学阻塞防止或颠倒了启动过程,从而或许在多发性硬化症以及其他神经退行性疾病中具有治疗上的一种益处。(生物谷 )

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